Міжнародна назва: Циклоспорин (Ciclosporin)
Група: імунодепресивну засіб (26)
Діючі речовини: Циклоспорин
Лікарська форма: капсули, капсули м'які, концентрат для приготування розчину для інфузій, розчин для прийому всередину, розчин для прийому всередину [масляний]
Фармакологічна дія: імунодепресивну засіб, циклічний поліпептид, що складається з 11 амінокислот. Пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет відносно алотрансплантату, шкірну гіперчутливість сповільненого типу, алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад'ювантом Фрейнда, хвороба "трансплантат проти хазяїна", а також залежне від T-лімфоцитів утворення антитіл. На клітинному рівні блокує покояться лімфоцити у фазах G0 або G1 клітинного циклу і пригнічує запускається антигеном продукцію і секрецію цитокінів (включаючи інтерлейкін2, фактор росту T-лімфоцитів) активованими T-лімфоцитами. Діє на лімфоцити оборотно. Не пригнічує гемопоез і не впливає на функціонування фагоцитуючих клітин.
Показання: У комбінації з ін імуносупресивними ЛЗ і ГКС - для профілактики реакції відторгнення при пересадці кісткового мозку, нирки, печінки, серця, комбінованого серцево-легеневого трансплантата, легких або підшлункової залози. Хвороба "трансплантат проти хазяїна" (профілактика і лікування), відторгнення трансплантата у хворих, які раніше отримували ін імунодепресанти. Аутоімунні захворювання, ендогенний увеїт (активний, загрозливий зору увеїт середнього або заднього ділянки очі неінфекційної етіології, якщо звичайна терапія не дає результату або призводить до тяжких побічних ефектів), увеїт Бехчета (з рецидивуючими нападами запалення, що зачіпає сітківку; атопічний дерматит (у важкій формі , у випадках, коли показана системна терапія); нефротичний синдром (у стадії ремісії, стероїд-залежна і стероїд-резистентна форма); псоріаз (важке впертий протягом, недостатній відповідь на системне лікування); ревматоїдний артрит (важкі форми активного перебігу у випадках, коли класичні повільно діючі протиревматичні ЛЗ неефективні або їх застосування неможливо).
Протипоказання: Гіперчутливість (у т.ч. до поліоксіетілірованному касторової олії - для лікарських форм, що його містять); злоякісні новоутворення, передракові захворювання шкіри, дитячий вік (до 1 року), період лактації, дитячий вік (для застосування для лікування псоріазу і ревматоїдного артриту). C обережністю. Вітряна віспа (в даний час або нещодавно перенесена, включаючи нещодавній контакт з хворим), Varicella zoster (ризик генералізації процесу) і ін вірусні захворювання, ниркова та / або печінкова недостатність, гіперкаліємія, артеріальна гіпертензія, інфекції, синдром мальабсорбції.
Побічні дії: лімфопроліферативні захворювання після трансплантації: лімфома, злоякісні хвороби шкіри. Анафілактичні реакції (шкірний висип, гострий респіраторний дистрес-синдром, тахікардія, "припливи" крові до шкіри обличчя та верхньої частини тулуба, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, тахікардія; у важких випадках - шок), виникнення яких пов'язане з поліоксіетілірованним касторовою олією, що входять до склад концентрату для інфузій. Гіперплазія ясен, підвищення артеріального тиску (часто безсимптомний, особливо у хворих після пересадки серця), гіпертрихоз, нефропатія (часто безсимптомна; інтерстиціальний фіброз з клубочкової атрофією, гематурія), гіпомагніємія, гіперкаліємія, зниження апетиту, нудота, блювота, діарея; панкреатит, біль у животі, гепатотоксичність (підвищення активності трансаміназ, білірубіну), підвищене почуття втоми, печіння в кистях рук і ступнях ніг, набряки. Збільшення маси тіла, тремор, головний біль, парестезії, епілептичний синдром, гіперестезія, м'язові спазми, міастенія, міопатія; енцефалопатія, порушення зору, порушення свідомості, порушення рухів. Дисменорея, аменорея; анемія; тромбоцитопенія, на тлі мікроангіопатичну гемолітичної анемії і ниркової недостатності - гемолітікоуреміческій синдром: аритмії, бронхоспазм, слабкість, алергічні реакції. Гиперлипидемия.Передозировка. Симптоми: порушення функції нирок. Лікування: за наявності показань проводять симптоматичну терапію. Циклоспорин практично не виводиться з організму при гемодіалізі і гемоперфузія з використанням активованого вугілля. Необхідно зниження дози на 25-50% у пацієнтів, у яких на тлі лікування відзначається підвищення артеріального тиску, гіперкреатинінемія (більш ніж на 30% від початкового значення). При неможливості проконтролювати побічний ефект або у разі важкого порушення функції нирок препарат відміняють.
Спосіб застосування та дози: В / в крапельно: дорослим при пересадці кісткового мозку в день, що передує пересадці, - 2-6 мг / кг / сут. Введення цієї дози продовжують під час безпосереднього посттрансплантаційному періоду протягом 2 тижнів, потім переходять на підтримуючу пероральну терапію. У випадках коли порушено всмоктування, може знадобитися застосування в / в введення. При пересадці солідних органів, за 4-12 год перед операцією - одноразово, 3-5 мг / кг. Протягом 1-2 тижнів після операції - щодня в тій же дозі, після чого дозу поступово знижують, під контролем концентрації циклоспорину в крові, до досягнення підтримуючої дози 0.7-2 мг / кг / сут. При призначенні в комбінації з кортикостероїдами або ін імунодепресантами використовують менші дози (наприклад 1 мг / кг / добу в / в, у початковій фазі лікування). Дітям у віці старше 1 року призначають у тих же дозах, що і дорослим (з розрахунку на 1 кг). Правила приготування та введення інфузійного Розчину: концентрат треба розбавляти 0.9% розчином NaCl або 5% розчином декстрози у співвідношенні 1/20-100 та вводити протягом приблизно 2-6 ч. Невикористаний готовий розчин через 48 год слід викидати. Всередину: дорослим при пересадці солідних органів лікування повинно бути розпочато за 12 год до операції у дозі 10-15 мг / кг, розділеної на 2 прийоми. Протягом 1-2 тижнів після операції - щодня, в тій же дозі, після чого дозу поступово знижують (5% на тиждень) до досягнення підтримуючої - 2-6 мг / кг / сут. При призначенні в комбінації з кортикостероїдами або ін імунодепресантами використовують менші дози (3-6 мг / кг / добу в початковій фазі лікування). При пересадці кісткового мозку - в день, що передує пересадці, і в трансплантаційної періоді, протягом 2 тижнів, у добовій дозі 12.5-15 мг / кг, потім переходять на підтримуючу терапію в дозі близько 12,5 мг / кг / добу (при порушеному всмоктуванні можуть знадобитися більш високі пероральні дози або перехід на в / в введення). Підтримуюче лікування продовжують не менше 3-6 міс (переважно 6 міс), після чого дозу поступово знижують таким чином, щоб через 1 рік після пересадки лікування було припинено. У деяких хворих після припинення лікування розвивається реакція відторгнення, в цьому випадку лікування слід відновити. При ендогенних увеитах, для індукції ремісії - у початковій добовій дозі 5 мг / кг, в 1 або декілька прийомів, до затихання запалення і поліпшення гостроти зору. У важких випадках дозу можна збільшити до 7 мг / кг / добу на обмежений термін. У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання має не перевищувати 5 мг / кг / сут. При нефротичному синдромі, для індукції ремісії - у добовій дозі 5 мг / кг для дорослих і 6 мг / кг - для дітей (у 2 прийоми), за умови, що не зазначено зниження функції нирок (за винятком випадків протеїнурії). Для хворих з порушенням функції нирок початкова добова доза повинна не перевищувати 2.5 мг / кг. Якщо при монотерапії циклоспорином не вдається досягти бажаного ефекту, можливо комбінування з малими дозами ГКС, всередину. Якщо через 3 міс лікування позитивного ефекту не спостерігається, терапію слід припинити. Для підтримуючого лікування дозу слід повільно зменшити до мінімальної ефективної. При ревматоїдному артриті протягом перших 6 тижнів лікування добова доза - 3 мг / кг за 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити за умови задовільною переносимості (не вище 5 мг / кг / добу). Курс лікування - до 12 тижнів. Для підтримуючої терапії дозу слід підбирати індивідуально залежно від переносимості (можна призначати в комбінації з малими дозами ГКС та / або НПЗП). При псоріазі, для індукції ремісії, добова доза - 2.5 мг / кг у 2 прийоми. У важких випадках захворювання, коли потрібне швидке досягнення ефекту, початкова добова доза може становити 5 мг / кг. Якщо не вдалося досягти адекватного ефекту при застосуванні у добовій дозі 5 мг / кг протягом 6 тижнів, препарат слід відмінити. Доза для підтримуючого лікування псоріазу повинна бути мінімально ефективної (має не перевищувати 5 мг / кг / добу). При атопічному дерматиті - початкова доза 2,5 мг / кг / сут. У важких випадках доза може бути збільшена до 5 мг / кг / сут. При досягненні позитивного результату дозу необхідно поступово знижувати до повної відміни.
Особливі вказівки: Лікування слід проводити тільки в спеціалізованих лікувальних установах. Для приготування інфузійного розчину бажано використовувати скляні контейнери. Пластмасові ємності можна застосовувати тільки в тому випадку, коли вони відповідають специфікаціям для "пластмасових контейнерів для крові" Європейської фармакопеї (поліоксіетілірованное касторове масло, що міститься в концентраті, може викликати екстракцію фталата з полівінілхлориду). Контейнери та їх пробки не повинні містити силіконове масло і ін жирні речовини. Хворі, які отримують циклоспорин, повинні перебувати під постійним наглядом протягом принаймні перших 30 хв після початку вливання та через часті проміжки часу в подальшому. При появі перших ознак анафілактичної реакції вливання слід припинити. Для профілактики анафілактичних реакцій показано введення антигістамінного ЛЗ перед в / в інфузією циклоспорину. У зв'язку з ризиком виникнення анафілактичних реакцій в / в введення циклоспорину застосовують тільки в тих випадках, коли пацієнт не може приймати циклоспорин всередину. Слід якомога швидше перейти на пероральний прийом циклоспорину. Хворі, які отримують лікування циклоспорином, менш схильні до інфекцій в порівнянні з тими, які отримують ін імунодепресивні терапію. У хворих, які перенесли пересадку печінки, для визначення концентрації циклоспорину з метою підбору доз, що дають достатній імунодепресивний ефект, слід застосовувати специфічні моноклональні антитіла або проводити паралельне визначення з використанням як специфічних, так і неспецифічних моноклональних антитіл. У процесі лікування циклоспорином показаний систематичний контроль функціонального стану нирок і печінки, контроль АТ; K +, Mg2 + у плазмі (особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок); концентрації сечовини, креатиніну, сечової кислоти, білірубіну, печінкових ферментів, амілази і ліпідів у сироватці крові (до початку лікування і після 1 міс лікування). Якщо підвищення концентрації ліпідів, сечовини, креатиніну, білірубіну, печінкових ферментів в крові має стійкий характер, слід знизити дозу циклоспорину. У разі розвитку артеріальної гіпертензії необхідно почати гіпотензивну лікування.
Взаємодія: Підсилює дію хінідину, теофіліну, вальпроату натрію. При лікуванні циклоспорином слід уникати надмірного надходження K + в організм (з їжею, з калійвмісними ЛЗ), а також не слід призначати калійзберігаючі діуретики, калійвмісними пеніциліни, гепарин, інгібітори АПФ, бета-адреноблокатори, серцеві глікозиди, суксаметоній. При застосуванні циклоспорину спільно з ін імунодепресивними ЛЗ (азатіоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамід, меркаптопурин) існує ризик розвитку надлишкової імунодепресії, яка може призводити до підвищення чутливості до інфекцій і розвитку лімфопроліферативних захворювань. Підвищує ризик розвитку нефротоксичності аміноглікозидів, амфотерицину В, фторхінолонів, мелфалану, колхіцину, триметоприму, НПЗП (необхідно знижувати дозу обох ЛЗ). Знижує кліренс преднізолону, лікування високими дозами преднізолону може підвищувати концентрацію циклоспорину в крові. Алопуринол, бромокриптин, циметидин, кларитроміцин, андрогени, естрогени, даназол, дилтіазем, деякі макролідні антибіотики (у т.ч. еритроміцин і джозаміцин), доксициклін, пероральні контрацептиви, пропафенон, деякі БМКК (в т.ч. верапаміл, дилтіазем, нікардипін ), міконазол, флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, інгібітори протеаз ВІЛ, метоклопрамід, іммунодепрессори, грейпфрутовий сік можуть підвищувати концентрацію циклоспорину (інгібування ізоферменту CYP3A), підвищуючи ризик виникнення гепато-і нефротоксичність. Індуктори P450 ізоферменту CYP3A (барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, метамізол натрію, похідні бензодіазепіну, аміноглутетімід, естроген-гестагенні ЛЗ, прогестерон, ізоніазид, рифампіцин, нафциллин, а також сульфадімідін та триметоприм) прискорюють метаболізм циклоспорину (необхідна корекція дози). Статини (ловастатин і симвастатин) підвищують ризик виникнення рабдоміолізу і гострої ниркової недостатності. Колхіцин збільшує ризик розвитку міалгії і слабкості; ніфедипін - гіперплазії ясен. НПЗП (індометацин, диклофенак, напроксен) підвищують ризик виникнення ниркової недостатності і гіперкаліємії. Активоване вугілля, метоксален, тріоксален, ПУВА-терапія (псоріаз) підвищують ризик розвитку злоякісних новоутворень шкіри. НПЗП потенційно можуть знижувати величину клубочкової фільтрації, їх додавання або збільшення дози повинне супроводжуватися суворим контролем за функцією нирок (особливо на початкових етапах лікування). Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною (використання живих ослаблених вакцин слід уникати).